Scoperte 5 popolazioni di astrociti e le loro correlate nel glioma
GIOVANNI ROSSI
NOTE
E NOTIZIE - Anno XV – 18 febbraio 2017.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Il profilo funzionale degli astrociti, il tipo cellulare più rappresentato nel sistema nervoso centrale, è radicalmente mutato da quando la loro caratterizzazione di elementi gliali passivi rispetto all’attività neuronica è stata soppiantata da un profilo di cellule attive in grado di rilasciare mediatori in un processo che è stato definito gliotrasmissione.
Fino ad allora la fisiologia aveva conosciuto e studiato principalmente l’identità collettiva dell’astroglia, come un insieme in grado di rispondere facendo “eco” alle onde di concentrazione degli ioni Ca2+. La scoperta che gli astrociti possono rilasciare su un circuito sinaptico un mediatore diverso da quello che ha attivato la connessione neurale, ossia un gliotrasmettitore, e che in tal modo possono esercitare azioni eccitatorie e inibitorie, ha aperto la via ad un orizzonte di ricerca totalmente nuovo, che ha già fornito preziose nozioni sul ruolo di queste cellule nel controllo della formazione delle sinapsi, nella loro attività fisiologica e nella funzione di plasticità. Attualmente, i modi riconosciuti del controllo delle giunzioni neuroniche da parte degli astrociti compongono un lungo elenco che include l’azione presinaptica sul rilascio del neurotrasmettitore, la captazione del glutammato, la plasticità morfologica, il controllo dell’eccitabilità post-sinaptica, la regolazione eterosinaptica, l’intervento nella plasticità sinaptica dipendente dall’attività, nella plasticità sinaptica omeostatica e nel controllo tonico delle giunzioni. È chiara l’importanza degli astrociti a due distinti livelli, quello della singola sinapsi e quello delle reti neuroniche del sistema nervoso centrale, e del cervello in particolare. Infatti, una branca importante della ricerca riguarda specificamente l’attività coordinata delle reti astrocitarie con le reti neuroniche.
Fin da quando sono stati delineati i primi profili dei numerosi ruoli svolti dalle cellule dell’astroglia, vari gruppi di ricerca hanno cercato di riconoscere e caratterizzare subpopolazioni funzionali di astrociti che dessero conto della natura della loro eterogeneità cellulare, ma l’obiettivo si è rivelato molto difficile da raggiungere.
Chia-Ching John Lin, con Benjamin Deneen e numerosi colleghi, impiegando una particolare strategia di selezione cellulare basata sulla fluorescenza, hanno identificato 5 subpopolazioni di astrociti non legate alle caratteristiche di un singolo territorio cerebrale. Infatti, i cinque diversi tipi astrocitari sono stati individuati in tre regioni cerebrali differenti, scelte in quanto caratterizzate da un’estesa diversità molecolare e perché possono rappresentare, in un certo senso, tre tipologie emblematiche. Lo studio di queste nuove popolazioni astrocitarie, e dei loro correlati oncologici nel glioma murino e in quello umano, ha rivelato elementi di interesse per tutte le branche biologiche delle neuroscienze, e sui quali sicuramente si focalizzerà l’attenzione di una parte della ricerca nei prossimi anni.
(Chia-Ching John Lin, et al. Identification
of diverse astrocyte population and their malignant analogs. Nature Neuroscience - Epub ahead of
print doi:10.1038/nn.4493, 2017).
La provenienza degli autori è la
seguente: Center for Cell and Gene Therapy, Department of Neuroscience,
Neurological Research Institute, Program in Developmental Biology, Department
of Neurosurgery, Department of Molecular and Human Genetics, Department of
Medicine, Baylor College of Medicine, Houston, Texas (USA); Department of
Pediatrics, Division of Neurology, Texas Children’s Hospital, Houston, Texas (USA);
Department of Neurological Sciences, University of Vermont, Vermont (USA).
All’incirca 25 anni fa, con la scoperta della gliotrasmissione e dei gliotrasmettitori, ha avuto inizio il cambiamento radicale di profilo fisiologico degli astrociti e, più in generale, del ruolo della glia nell’economia funzionale del cervello. La scoperta della capacità attiva di comunicare delle cellule astrogliali ha consentito di comprendere i ruoli rimasti misteriosi per decenni di queste cellule nel controllo della formazione, della funzione e della plasticità sinaptica. La principale difficoltà incontrata dalla ricerca che aveva per ipotesi di lavoro la capacità di trasmissione degli astrociti è consistita nelle particolari proprietà bioelettriche delle membrane di queste cellule: mancando la tipica genesi dei potenziali d’azione degli assoni neuronici ed evidenziandosi delle risposte “passive” alle variazioni ioniche, la maggior parte dei ricercatori concordava nel ritenere gli astrociti delle “cellule non eccitabili”.
La svolta è stata determinata dallo sviluppo delle tecniche di imaging cellulare all’inizio degli anni Novanta e, in particolare, dall’applicazione dell’imaging del Ca2+ allo studio degli astrociti che ha dimostrato la loro capacità di rispondere con elevazioni della concentrazione del calcio intracellulare a vari segnali chimici delle cellule vicine, inclusa la segnalazione sinaptica. Fu poi dimostrato che l’incremento delle concentrazioni di calcio intracellulare nell’astroglia produceva il rilascio di trasmettitori che apparivano in grado di modulare le funzioni dei neuroni[1].
Ben presto è stato accertato che gli astrociti sono in grado di esercitare molteplici effetti sinaptici che si traducono in influenze sia eccitatorie che inibitorie. La partecipazione strutturale e funzionale degli astrociti alle sinapsi centrali suggerì, verso la fine degli anni Novanta, l’introduzione del concetto di sinapsi tripartita. Tale definizione, da alcuni considerata un po’ provocatoria, vuole porre l’accento sul fatto che la comunicazione sinaptica non avviene solo fra i compartimenti neuronici presinaptici e post-sinaptici, ma include i processi degli astrociti circostanti, dotati di recettori per i neurotrasmettitori.
La gliotrasmissione ha molecole in comune con la neurotrasmissione, come glutammato e GABA, ma si caratterizza per mediatori raramente o mai adottati dai neuroni, quali ATP, D-serina, eicosanoidi, incluso l’acido arachidonico, le prostaglandine e gli EET, e infine la citochina TNFα.
Ai progressi compiuti nella comprensione dei ruoli funzionali degli astrociti hanno dato un contributo anche gli studi morfologici. Osservazioni condotte con particolari tecniche di colorazione istologica hanno consentito di vedere che queste cellule presentano un’ordinata organizzazione spaziale con minime sovrapposizioni, così che ciascun astrocita copre uno specifico territorio che include pochi corpi cellulari di neuroni, centinaia di dendriti e varie migliaia di sinapsi[2].
Ma torniamo ai contenuti dello studio qui recensito.
La strategia di selezione cellulare (intersectional fluorescence-activated cell sorting) impiegata dagli autori dello studio qui recensito ha consentito di individuare, come abbiamo già più sopra accennato, 5 subpopolazioni di astrociti, identificabili in base alle stesse caratteristiche in tre regioni del cervello notevolmente diverse fra loro in termini molecolari. L’osservazione sperimentale ha poi dimostrato che alla caratterizzazione identificativa corrispondevano proprietà funzionali diverse; in particolare, le single sottopopolazioni supportano la sinaptogenesi fra neuroni in modo differente.
Benjamin Deneen, Chia-Ching John Lin e colleghi si sono chiesti se nello sviluppo di neoplasie astrocitiche, con la perdita di differenziazione, si perda l’identità delle subpopolazioni da loro scoperte o se l’identità molecolare e funzionale sia in qualche modo conservata. A questo scopo hanno studiato le popolazioni astrocitiche del glioma murino e del glioma umano, ottenendo le prove di una identità di popolazione conservata anche nella patologia neoplastica gliale. Più particolarmente, si è rilevato che l’emergere di specifiche subpopolazioni durante la progressione tumorale corrispondeva allo sviluppo di crisi epilettiche e alla fase di invasione tumorale.
Sulla base dei dati emersi dalla sperimentazione, per il cui dettaglio si rinvia alla lettura integrale del testo dell’articolo originale, si può notare sinteticamente che Lin e colleghi hanno identificato nel cervello adulto in condizioni fisiologiche delle sottopopolazioni di astrociti, cui corrispondono delle popolazioni omologhe nei gliomi, dotate di differenti proprietà cellulari, molecolari e funzionali. Tali popolazioni contribuiscono in maniera selettiva e specifica alla sinaptogenesi ed alla fisiopatologia tumorale, fornendo un importante riferimento per la ricerca che tende a stabilire i modi e i meccanismi di partecipazione della glia astrocitaria ai processi patologici delle malattie neurologiche.
L’autore della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
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[1] Gran parte dell’esposizione introduttiva che segue sugli astrociti è tratta da Andrea Volterra, Astrocytes: Modulation of Synaptic Function and Network Activity, in Neuroglia (Kettenmann & Ransom) pp. 481-493, Oxford University Press, New York 2013.
[2] Halassa M. M., Synaptic islands
defined by the territory of a single astrocyte. Journal of Neuroscience 27: 6473-6477,
2007.